我们以HepG2细胞为典型癌细胞模型,实验显示了前药分子对比于单一的化疗药物有机砷以及顺铂具有明显增强的特异性细胞毒性(Fig.1c)。此外,肝癌小鼠模型也显示前药分子对于实体瘤的显著治疗效果(Fig.1d)。
铜配合物因其多变的配位数和配位构型、丰富的氧化态和较好的核酸亲和性被认为是继钌配合物之后的取代顺铂药物最具有发展前景的抗癌药物之一。我们合成了系列PF-02341066小鼠由含”NSO”配位原子的席夫碱和邻菲罗啉及其衍生物为配体的铜配合物,并对该系列配合物的生物活性做了研究。研究结果表明,该系列铜化合物均能有效的导致DNA断裂。并且该系列铜化合物对乳腺癌干细胞(HMLER-shEcad)和乳腺癌细胞(HMLER)均有较高的抗癌活性。
癌症在世界范围内正处于高发态势。尽管铂类药物在临床上表现出显著疗效Galunisertib供应商,但随着人们对系统生物学和药理学认识的逐渐深入,发现它们也存在严重毒副作用和易产生耐药性等问题。人们逐渐认识到非铂类金属药物在治疗癌症时可能起到的重要作用。我们设计开发了含有N^N-,C^N-,C^C-,P^P-,P^O-,C^O-螯合配体的系列半三明治结构金属有机铱、钌抗癌配合物,这些化合物体外抗癌活性高出顺铂数十倍,具有不同于临床铂类药NVP-AUY922体内物的新奇作用机理,能够克服已有药物作用方式单一的不足,能通过多渠道选择性地杀死癌细胞,其作用机理包含活性氧产生,线粒体膜电位损伤,细胞周期阻滞,溶酶体损伤等[1-3]。此外,这些配合物可以特异性靶向细胞核、线粒体、溶酶体等细胞器,并在激光共聚焦下成像,显示了作为肿瘤诊疗剂的潜在应用[4-5]。首例半三明治铱配合物小鼠体内实验也显示了不错的疗效[6]。
将手性引入自组装体系在超分子识别领域发挥着不可或缺的作用。