通过对不同功能区域进行修饰获得更多的HDACIs衍生物,从而筛选出对肿瘤细胞具有特异性的抑制剂。本论文结合分子对接方法对一系列新型HDACIs进行设计与合成,并对HDACIs与酶的作用机制进行了初步的分析。 根据在美国上市用来治疗T-细胞淋巴瘤的HDACIs类抗癌药品SAHA的结构和作用机理,本论文基于L-a-氨基辛二酸结构设计了金属结合区为异羟肟酸、短链脂肪酸和单酰胺的HDACI可能s系列,通过替换表面识别区域的疏水性基团,考察HDACIs的抑制活性与结构关系。本实验采用液相合成法合成了短链脂肪酸系列化合物3a-3h,异羟肟酸系列化合物5a-5c和单酰胺系列化合物6d-6fo高效液相色谱、质谱和核磁共振确定合成化合物的结构。 合成的14个目标化合物3a-3h,5a-5c和6d-6f对HDACl和HDACs的抑制活性结果显示,化合物5aINK1197 价格-5c和6d-6f对酶的抑制水平均在纳摩尔级。MTT法检测目标化合物对人乳腺癌细胞(MCF-7)、人宫颈癌细胞(Hela)和人肝癌细胞(hepG2和SMMC-7721)的抗增殖活性,表明异羟肟酸系列化合物5a-5c对肿瘤细胞显示出更好的抑制活性,而化合物5a-5c和6d-6f对肝癌细胞hepG2的抑制活性要好于SMMC-7721细胞。在100μM时,短链脂selleck化学肪酸系列化合物对SMMC-7721细胞的抑制作用显著,与其它种类细胞相比大约提高了25%左右。 为了考察抑制剂与酶相互作用特点,我们选择HDAC2进行了分子对接。所有的化合物与HDAC2的作用方式相似,5个亚甲基的连接区很好的占据了酶的活性口袋通道,抑制剂与酶表面形成了很好的疏水作用和氢键。在表面识别区的C-端引入1-萘胺基团增强了抑制剂与酶的作用,通过分子对接可知,引入的1-萘胺基团使抑制剂与酶之间形成了更多的氢键,并使结合自由能降低。